Serology testing for SARS-CoV-2 will be beneficial and potentially even necessary in assessment of vaccine effectiveness

由Kalen N. Olson,Phd和Katherine Soreng,Phd

In clinical practice, quantitative antibody testing for assessing the need to vaccinate/boost is common, especially in cases such as hepatitis B vaccination, where the neutralizing surface antigen-antibody threshold associated with immunity is known.1在基于人群的研究中,已显示SARS-COV-2抗体检测识别具有对病毒的免疫应答的显着百分比的群体,但未对Covid-19进行了未确诊。2-6Commercially available clinical laboratory serology testing suitable for clinical practice is not expensive and can often be high-throughput, with fast turnaround and broad population access. While many serology assays that came to market initially were of low quality given the initial interest in facilitating an immediate, even if suboptimal, testing capability during the outset of the pandemic, increased regulatory expectations have effectively removed low quality assays from authorized lists. Currently available assays with very high (≥99.5%) specificity, particularly important under conditions of low disease prevalence, will be essential to vaccination campaigns, both to identify vulnerable populations as well as assess for a successful response in large populations.7,8

As learned during this pandemic for other types of SARS-CoV-2 testing, such as PCR, availability at a large and accessible scale is key to ensuring that the needs of the population can be met. While proof of antibody- associated immunity in SARS-CoV-2 is emerging from the vaccine trials and other datasets, extensive data to date already support a role for neutralizing antibody in protecting from (or mitigating) infection.9-17

来自自然感染的研究表明中和抗体反应的水平和持续时间的显着多样性,随着时间的推移可能导致重新凝集的水平下降。17-26因此,测试对于区分成功来自次优疫苗反应并检测自然感染后检测抗体下降。27-29The factors influencing likelihood of a robust neutralizing antibody response are poorly defined but have been linked to immunocompetency, age, and disease severity.27,30,31Existing data indicates that detectable levels of circulating neutralizing antibody are necessary for protection, though the role of memory B-cells and/or T-cells is still under investigation.

考虑

Antibody-mediated immunity

对病原体的免疫应答是多种多样的,涉及适应性和先天元素。32,33自适应免疫是病原体特异性的,主要由B-和T细胞介导。体液免疫由产生抗体的B细胞驱动(通常通过分泌​​特异性细胞因子的T细胞)。对于许多病原体,抗体是保护的主要效应子,特别是如果它们可以阻断(中和)病毒进入。34.由于抗体介导的病毒中和通常,但并不总是用于免疫的相关性,因此必须建立与特异性抗体/水平相关的确认保护。生长体内的数据支持抗体的可能性,以赋予SARS-COV-2的保护。9-17,35-37这包括抗体中和的体外示范,以及在一系列实验病毒挑战的一系列实验动物模型中的体内证据。虽然SARS-COV-2感染后中和抗体的持续时间存在冲突数据,但增加的数据集表明大多数感染中超过3个月的持续存在,包括温和或中度疾病的持续性。17,20,21,24,38-41由于疫苗诱导的中和抗体的产生证明,有效,对中和抗体水平的评估鉴定/确认保护阈值对于建立较宽的人群的免疫力是至关重要的。

Vaccine-related serology test applications

Figure 1. Key timepoints for serology testing to assess initial antibody immune response and duration post-vaccination.

可在多个时间点使用疫苗接种相关的中和抗体的测试。正在进行的临床试验最近授权的疫苗和疫苗在开发中,利用血清学检测来中和抗体滴度作为疗效的替代品。15,16,27,37,42-57这些试验正在评估响应于疫苗给药随时间的疫苗给药的中和抗体免疫原性,这是通知抗体介导的保护。评估疫苗优先级策略的建模研究证明,在具有较高SARS-COV-2 SEROPREVALING的地区接种疫苗,可能存在对血清学测试的价值。58.由于目前的疫苗需要两剂量方案来广泛地刺激中和抗体水平,血清学测试将在每剂量后约3至4周的有效反应测量。37,59For logistical convenience, in many settings serology testing can be undertaken during the same visit as the second vaccine dose administration. Quantitative periodic antibody testing post-vaccination, after approximately 3, 6, and 9 months, would ensure a sustained antibody response at sufficient levels for virus neutralization (Figure 1). Initially, additional data on duration of antibody-mediated protection is needed across populations, and in the long-term testing may be focused on particular populations with known risk of insufficient immune response. The timing of appropriate serology testing would be optimized and refined as needed. A serology-defined threshold (from either natural infection or vaccination) remains a key need, and this periodic testing would offer additional data on antibody response patterns to determine optimal serology testing utilization. Longer-timeframe quantitative testing for waning levels of protective antibody, such as through annual testing, would inform the need to revaccinate/boost.

抗体靶向和中和

目前商用SARS-CoV-2抗体assays have diverse targets, including nucleocapsid (N) protein, whole spike (both S1 and S2 regions), S1, and S1-RBD.39-63 Robust evidence in vitro and from animal model studies supports a mechanism of viral neutralization by antibodies to the spike glycoprotein, primarily through inhibition of recognition/attachment to the ACE2 host cell receptor. While several epitope-specific neutralizing spike antibodies have been identified (in both S1 and S2), most target the S1-RBD, as these antibodies can interfere with recognition and binding to ACE2.9-11,17,38 Since both whole-spike- and S1-targeted assays include the RBD region, they can indicate, but not specifically identify, the presence of RBD-associated neutralizing antibodies. S1-RBD-specific assays are likely to prove advantageous over S1 and whole spike, especially if using a quantitative assay, as neutralizing versus binding antibodies might be expected to be enriched and therefore a better correlate to immunity. While not all antibodies to the RBD are equally neutralizing, the RBD is identified as the immunodominant source. Depletion analysis indicates an estimated ~90% of known neutralizing antibodies target epitopes within the RBD.10,17,35虽然S1-RBD疫苗上的当前数据可能排除对疫苗设计的改变的需要,但第二代疫苗可以使用更广泛的抗原靶标。

定量与定性报告

目前的SARS-COV-2定性抗体测定具有基于存在/不存在免疫应答而不是基于抗体水平和病毒中和的阈值的定义切割点。因此,它们仅提供对感染的反应的“是”或“否”指示。中和抗体的定量支持鉴定免疫阈值,以上,该个体可能受到保护,并且以下它们易感。偶尔的尖峰蛋白(包括S1-RBD)的几个IgG和总抗体定量测定已经可商购获得。64-67对于SARS-COV-2的抗体可以迅速下降,并以不同的表位的速率下降,18,19,20,22,24因此,定量将证明突出的抗扰度评估或需要提升。定量测试将是用于建立保护阈值的有价值的工具,以及在建立阈值时随着时间的推移对疫苗接种响应和监测抗体水平的初步评估。

Vaccines and efficacy in current clinical trials

In phase 3 vaccine trials, protection from disease, i.e., immunity, has been demonstrated relative to the placebo group despite a finite incidence of infection in the vaccinated subjects. A vaccine could achieve statistical significance for the primary endpoint for protection from disease despite significant incidence of disease in the vaccinated group.68.即使具有高效力,也是接种的那些比例也不会受到疾病的保护。疫苗接种但易感人群中血清转换失败或水平下降的评估是具有患者护理,人口管理和公共政策的影响。5,69初始疫苗试验的数据仅限于某些群体和曝光模式。需要有关抗体响应和持续时间的额外数据,以帮助提供更大,更多不同的人群的疫苗疗效,以确定在诸如疫苗设计/制造商,种族,病毒荷载暴露和单个免疫系统等变量中的适当使用力量。所有使用或开发的疫苗迄今为止,仅包括或仅基于尖峰蛋白质,用尖峰或RBD特异性抗体作为疗效的替代品以及细胞反应的元素。在这种情况下,可以通过测试N蛋白的抗体来监测自然感染。然而,对定量S1-RBD抗体的测试是评估相对于由于它们与中和和保护的相关性而相对于疫苗接种后的敏感性的水平的优选方法。需要有关血清阳性患者的疫苗用途和抗体反应的额外数据,以确定抗体群体中的响应模式。

概括

To enable an effective vaccination strategy, Siemens Healthineers advocates for the use of automated SARS- CoV-2 serology testing to help confirm efficacy.

血清学测定应具有适当的特征来评估疫苗反应:

  • 定量结果
  • S1-RBD中和IgG抗体检测
  • (≥99.5%)特异性非常高

血清学测试可以在多个时段通知疫苗接种利用率和保护状态:

  • 疫苗接种后初始反应约3至4周(每次剂量后)
  • 疫苗接种响应持续时间约为3,6和9个月和每年(需要提升)
凯瑟琳索格,博士西门子的冲浪者。

另外,定量中和 - 抗体测试可以支持测定SARS-COV-2的免疫/易感性的抗体阈值,并提供理解疫苗促进的抗体反应和未包含在初始疫苗试验中的群体的持续时间所需的关键数据。血清学是一种具有成本效益的疫苗疗效替代性,能够满足高批量的测试需求。确保疫苗的有效性将在促进公共卫生方面发挥关键作用,包括评估足够耐用的保护。

Kalen N. Olson,Siemens Healthineers Phd。

Kalen N. Olson, PhD,担任西门子发电机的实验室诊断医学官员负责人。在加入西门子的女儿主之前,她是Minneapolis / St的大型医疗保健系统的临床实验室主任。保罗大都市区。

Katherine Soreng,Phd,西门子发电机的实验室诊断领导全球临床教育。

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