Silvia Corvia Corvera,MD和Tiffany Moore Simas,MD,MPH,MED和同事的实验室研究和分析表明,妊娠期妊娠期妊娠期染色体疾病筛查试验中常见的蛋白质的低水平孕妇脂肪组织重塑,葡萄糖抵抗和妊娠期糖尿病。该研究概述了妊娠相关血浆蛋白A,称为Pappa,妊娠期糖尿病的新作用,具有平移潜力作为诊断工具和治疗靶标。1

妇产科主任兼教授Moore Simas说:“我们目前对怀孕24到28周的女性进行妊娠糖尿病的评估,所以我们可以进行临床干预的时间窗口期很短。”“如果在怀孕期间有机会进行早期干预,我们将有更大的机会改善结果。”

Corvera是糖尿病研究和分子医学教授的奖金,“妊娠期糖尿病是一个巨大的健康问题,而不仅仅是母亲,而且为孩子们,因为我们知道这些代谢变化可以传递到下一代。由妊娠糖尿病患者出生的儿童在代谢疾病和2型糖尿病的风险上越来越高。“

妊娠期糖尿病是妊娠期最常见的并发症之一,影响了美国5%到9%的妊娠。患有妊娠期糖尿病的妇女不能有效地使用胰岛素。葡萄糖在血液中积累,而不是被细胞吸收,导致高血糖。与1型糖尿病不同的是,1型糖尿病是由体内胰岛素分泌不足引起的,妊娠期糖尿病导致胰岛素从血液中吸收葡萄糖的效果较差,这种情况被称为胰岛素抵抗。

妊娠期糖尿病的确切原因尚不清楚。然而,大约一半患有妊娠糖尿病的妇女在三到五年内会发展成2型糖尿病,这表明潜在的或增强的易感性。此外,暴露于高血糖与后代的其他代谢紊乱、肥胖和心脏代谢紊乱相关。

在怀孕期间,女性的生理学变化以适应孕产妇和胎儿营养需求,包括降低胰岛素敏感性,允许增强胎儿的葡萄糖可用性。同样,脂肪组织的健康膨胀和积累是保持母亲和胎儿的适当营养水平所需的正常生理变化。健康的脂肪组织对于代谢和葡萄糖稳态也很重要。它远离其他器官,例如心脏和肝脏,可以积累和引起疾病。

Moore Simas,练习OB / Gyn,通常会先看到这些生理变化。摩尔·西斯说:“在执行C节时注意到脂肪组织的外观,脂肪组织的外观变化很大。”“这些是内部脂肪组织的可观察差异,其内脏似乎不一定对应于母亲的体重。”

摩尔·西马斯向研究脂肪组织和糖尿病分子机制的科维拉提到了这些观察结果。两人随后开始合作,试图解开怀孕期间与脂肪组织相关的潜在分子变化。

为了确定孕妇的健康和不健康脂肪组织之间有助于差异的因素,Corvera在剖腹产后从孕妇的脂肪组织上运行一系列RNA筛网,因此它们可以识别基因表达的可能差异。她还从未妊娠妇女接受肥胖症手术中的脂肪组织进行RNA筛网。将这些样品进行比较,以促进脂肪组织生长响应妊娠或过度营养的差异。

“这是一个研究孕妇和肥胖妇女脂肪组织差异的机会,”Corvera说。"是否存在可以帮助我们理解健康脂肪组织和不健康组织如何发展的差异"

研究发现孕妇脂肪中胰岛素样生长因子结合蛋白5 (IGFBP5)含量升高。IGFBP5可以捕获另一种蛋白质,胰岛素样生长因子-1 (IGF-1),它是细胞增殖和组织生长所必需的。Corvera和Moore Simas认为,脂肪组织中igfb5的高水平可能与一种众所周知的蛋白质PAPPA有关。多年来,人们都知道孕妇会产生PAPPA,而这种物质通常不会在血液中循环。这种蛋白质由胎盘产生,在妊娠结束前不断增加,在胎盘娩出后消失。虽然低水平的PAPPA已被用于筛查唐氏综合征和其他染色体疾病,但其确切的生物学功能尚不清楚。

Corvera发现Pappa蛋白质裂解IGFBP5的鼠标敲击鼠标敲除鼠标爆炸模型。这种切割使IGF-1可以自由地对脂肪组织的细胞作用,并在怀孕期间制备健康的脂肪组织。在寿命期间活跃但在青春期期间最活跃,通常对IGF-1进行隔离,除非它与胰岛素生长因子结合蛋白质结合。一旦绑定,它就与新组织开发的生长激素相结合。这是其在与青春期相关的生长刺激期间其水平上升的一个原因。

由于其与染色体疾病的相关性,Pappa水平通常在怀孕的前三个月筛选。这些生物样本的可用性使Moore Simas和她的团队审查了6,361名孕妇的病历,分析了妊娠期孕妇的水平,并将它们与妊娠后的血糖水平进行比较。她发现较低水平的Pappa与妊娠后胰岛素抵抗和妊娠期糖尿病的较低程度相关。

这些结果支持了孕妇体内增加的PAPPA和igfb5水平使IGF-1发挥作用,从而产生健康的脂肪组织的假说。相比之下,与过度胰岛素抵抗相关的PAPPA水平较低,不能促进健康的脂肪组织,导致孕妇过度胰岛素抵抗、血糖水平升高和妊娠期糖尿病。

“就好像胎盘正在讲述脂肪组织通过表达帕帕来做什么,”科拉斯说。

Moore Simas和Corvera的下一步是记录孕期不同时间点的PAPPA和葡萄糖水平,以更准确地指出PAPPA是如何以及何时触发孕期生理变化的。他们还想知道PAPPA水平是否可以在临床症状出现前预测血糖水平、胰岛素抵抗和妊娠期糖尿病。

“除了这些发现的诊断和治疗潜力之外,这是我们已经确定的与妊娠糖尿病有关的新途径,”Moore Simas说。“关于这一新的机制及其工作原理,还有很多需要了解的地方。”

Corvera说:“在怀孕期间,Pappa蛋白对健康脂肪组织的发展是重要的。虽然胎盘在人体妊娠期间是非常大量的Pappa,但它可能在怀孕之外发挥作用,因为其他组织也是少量的帕帕。通过这种方式,Pappa蛋白和IGF-1信号通路可以在怀孕之外的脂肪组织的健康发展中发挥作用,并且与其他代谢疾病相关。这是我们渴望探索的东西。“

参考

  1. Rojas-Rodriguez R, Ziegler R, DeSouza T, Majid S, Madore AS, Amir N, Pace VA, Nachreiner D, Alfego D, Mathew J, Leung K, Moore Simas TA, Corvera S。Sci Transl Med. 2020 Nov 25;12(571):eaay4145。doi:10.1126 / scitranslmed.aay4145。PMID:33239385.